[의과학 칼럼] '인간 생체 매뉴얼'과 스트레스

허만욱 연세대 의과대학 교수 생화학-분자생물학교실

서투인1(Sirt1; NAD-dependent deacetylasesirtuin-1,)은 효모서2 (Sir2)와 유사한 스트레스에 반응하거나 수명 조절 단백질 등을 탈아세틸화시키는 효소다. 이 효소를 포도, 견과류 등의 과일에 포함된 레스베라트롤이 활성화시켜 항산화, 항암효과를 보여 건강한 삶과 수명 연장 신약개발의 주요타깃으로 관심을 끌고 있다. 인간에는 서투인1-7 유전자가 존재하며, 세포내 발현은 유전자에 따라 달라서 핵에 서투인1, -6, -7이 존재하고 미토콘드리아에 서투인3, -4, -5, 세포질에 서투인2가 존재한다. 그중 가장 연구가 많이 연구된 서투인1은 에너지원 고갈, 열 등 다양한 스트레스에 의해 발현이 유도된다. 서투인1의 발현 이상은 당뇨병, 비만, 퇴행성 신경질환, 심-혈관질환, 폐기종 같은 질환을 유발할 수 있다. 따라서 서투인 발현의 적절한 조절을 통해 이들 질환에서 인간을 자유롭게 함으로써 건강한 삶, 수명연장이 가능하게 할 수 있을 것으로 예상되고 있다.

서투인1은 제한된 음식섭취, 운동에 의해 유도돼 당, 지방대사개선, 발암 억제효과가 있어 서투인1 효소활성화 물질개발에 관심이 높다. 서투인1 효소활성화물질 개발 못지않게 혹은 더 중요할 수 있는 것이 서투인1 유전자의 발현조절에 관한 연구다. 국내-외의 연구진에 의해 활발히 연구돼 Proximal promoter(전사시작점에서 위쪽으로 -200 bp 이내의 근접부위)에서 전사인자 CREB, FOXO3가 전사활성자로 p53, ChREBP가 억제자로 작용하며 Distal promoter 부위에선 FOXO1, PPAR-α, - 가 활성화를 PPAR- , HIC1이 억제하고 있다. 특히, 대표적인 스트레스 시그널링의 반응전사조절인자인 p53과 NF- B도 관여해 p53은 서투인1 유전자발현을 억제하고 NF- B는 활성화시키는 것으로 알려져 있으나 그 기전은 구체적으로 밝혀지지 않고 있다. p53과 NF- B가 대사를 조절하는 전사인자이고, 서투인1 역시 대사에 깊이 관여하므로 이들 3자간에는 상호조절이 대사조절, 스트레스 반응, 건강한 삶, 수명과 연관성이 있을 것으로 추정된다.

최근 본 연구진은 서투인1 유전자 프로모터의 독특한 구조적 특징, 즉 middle 과 proximal promoter에 존재하는 8개 이상의 강한 p53 결합 부위의 존재와 서투인1 유도조건하에서 p53은 p53 결합부위에 강하게 작용하고, 다른 전사인자결합부위에도 결합해 전사인자들의 작용을 무력화시키어 p53에 의한 서투인1 유전자 발현 조절의 지배력은 거의 절대적임을 발견했다. 이는 DNA 손상, 금식, 기아, 대사성 스트레스, 노화, 활성산소, 고지방식이 등 다양한 스트레스에 의해서 유도되는 p53이, 서투인1 유전자의 발현을 낮춰 위에서 언급한 다양한 질환을 유발할 수 있음을 시사한다. 또한 p53은 거의 대부분 유전자 발현의 전사조절 활성인자로 알려져 있는데 특이하게도 서투인1 유전자의 전사조절에서는 강한 억제자로 작용한다. 우리는 에너지원 고갈, 금식, 고지방식이, 노화 등에 의해 유도되는 POK 계열의 단백질과 상호작용을 통해 p53에 서투인1 전사억제코드를 부여해 전사억제자로 변화시켜, 서투인1의 발현을 억제함을 규명했다.

우리의 연구는 다양한 스트레스가 p53의 발현 및 정체성에 변화를 유도해 대사질환, 심-혈관 질환의 예방, 장수 등에 도움이 될 서투인1의 발현을 감소시켜 여러 질환의 원인이 될 수 있음을 시사한다. 본 연구결과는 서투인1 발현을 증가시킬 수 있는 새로운 신약개발 분자 타깃의 발견이라 우수 해외 학술지에 투고 준비 중이다.

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